本發(fā)明涉及一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子，特別涉及一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子及其制備方法，以及一種用于腫瘤手術(shù)導(dǎo)航的近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針及其制備方法與應(yīng)用，屬于靶向分子探針。
背景技術(shù)：
1、實體瘤手術(shù)切除的最終目的是實現(xiàn)癌組織全切除并最大限度地保留健康組織，這要求醫(yī)生在手術(shù)期間準(zhǔn)確識別腫瘤(包括原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤)以及癌旁的健康組織(如神經(jīng)、血管和淋巴結(jié))。然而，腫瘤和健康組織之間的差異往往無法直接通過肉眼識別。
2、熒光成像技術(shù)具有直觀可視化、高靈敏、非接觸、綠色便捷等一系列優(yōu)勢，基于熒光引導(dǎo)下的手術(shù)治療可為腫瘤病灶及正常組織的甄別提供有力工具。生物體在近紅外(nir)波段存在兩個光學(xué)透明窗口，即700-900nm的近紅外一區(qū)(nir-i)和950-1700nm的近紅外二區(qū)(nir-ii)。特別是近紅外二區(qū)，其與傳統(tǒng)波段相比具備更深層組織穿透(>1.5厘米)，更低的光散射、吸收及自發(fā)熒光的干擾，有望為腫瘤術(shù)中治療提供精準(zhǔn)影像指導(dǎo)。
3、目前臨床批準(zhǔn)的熒光探針吲哚菁綠icg、亞甲基藍(lán)mb等存在組織非特異性攝取、熒光易漂白等問題，難以實現(xiàn)對腫瘤邊界的精準(zhǔn)界定，一些微小隱匿的轉(zhuǎn)移病灶易被漏檢。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的主要目的在于提供一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足。
2、本發(fā)明的另一目的還在于提供一種近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針及其制備方法。
3、本發(fā)明的另一目的還在于提供所述近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針的應(yīng)用。
4、為實現(xiàn)前述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案包括：
5、本發(fā)明實施例提供了一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子，它具有如式(i)所示的結(jié)構(gòu)：
6、
7、本發(fā)明實施例還提供了一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子的制備方法，其包括：
8、使二乙氨基酮酸與環(huán)戊酮進(jìn)行第一反應(yīng)，制得第一化合物；
9、使1，1，2-三甲基-1h-苯并吲哚與1，4-丁磺酸內(nèi)酯進(jìn)行第二反應(yīng)，制得第二化合物；
10、使所述第一化合物、第二化合物與戊二醛進(jìn)行第三反應(yīng)，制得近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子。
11、本發(fā)明實施例還提供了由前述制備方法制得的近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子。
12、本發(fā)明實施例還提供了一種近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針，其包括：作為探針主體的近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子，以及靶向肽crgd，所述靶向肽crgd偶聯(lián)修飾于所述近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子表面。
13、進(jìn)一步地，所述靶向肽crgd為特異性識別腫瘤血管表面整合素受體蛋白αvβ3的靶向分子。
14、本發(fā)明實施例還提供了一種近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針的制備方法，其包括：
15、按照前述的制備方法制備近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子；
16、在所述近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子表面修飾偶聯(lián)靶向肽crgd，獲得近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針。
17、進(jìn)一步地，本發(fā)明實施例還提供了前述近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針在制備具有腫瘤手術(shù)導(dǎo)航的功能的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果至少包括：
19、1)本發(fā)明提供的近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子具有摩爾吸光系數(shù)大，量子產(chǎn)率高和細(xì)胞毒性小的優(yōu)勢；相較于臨床批準(zhǔn)的熒光探針吲哚菁綠icg、亞甲基藍(lán)mb，有機(jī)小分子nir-950生物背景信號低，組織穿透深度深，空間分辨率及靈敏度高，能夠清晰地標(biāo)記腫瘤邊界及微小隱匿病灶；
20、2)本發(fā)明提供的近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針采用量子產(chǎn)率較高的花菁類有機(jī)小分子和靶向肽crgd偶聯(lián)，利用靶向肽crgd與腫瘤細(xì)胞特異性識別的能力，將有機(jī)小分子輸送到腫瘤部位，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)探針對腫瘤的靶向性。
1.一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子，其特征在于，所述近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子具有如式(i)所示的結(jié)構(gòu)：
2.一種近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子的制備方法，其特征在于，包括：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括：使1，1，2-三甲基-1h-苯并吲哚、1，4-丁磺酸內(nèi)酯與有機(jī)溶劑混合，之后升溫進(jìn)行第二反應(yīng)，制得第二化合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括：將第一化合物、第二化合物、戊二醛、作為催化劑的乙酸酐均勻混合，溶解于有機(jī)溶劑中，在保護(hù)性氣氛下升溫進(jìn)行第三反應(yīng)，制得近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子；
6.由權(quán)利要求2-5中任一項所述的制備方法制得的近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子。
7.一種近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針，其特征在于，包括：作為探針主體的、權(quán)利要求1或6所述的近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子，以及靶向肽crgd，所述靶向肽crgd偶聯(lián)修飾于所述近紅外二區(qū)花菁類熒光有機(jī)分子表面；
8.一種近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針的制備方法，其特征在于，包括：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括：
10.權(quán)利要求7所述的近紅外二區(qū)熒光靶向分子探針在制備具有腫瘤手術(shù)導(dǎo)航的功能的產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述產(chǎn)品能夠特異性靶向識別腫瘤細(xì)胞。